【临床研究】新形势下,药物临床试验方案设计应考虑的伦理审查因素
来源:临床医学研究中心 发布时间:2022年5月24日
01、定义
试验方案是指说明临床试验目的、设计、方法学、 统计学考虑和组织实施的文件,试验方案通常还应当包括临床试验的背景和理论基础,该内容也可以在其他参考文件中给出,试验方案包括方案及其修订版。
02、 新形式下法规要求及伦理委员会审查要点
2020版药物临床试验质量管理规范(GCP)中强调:
试验方案应当清晰、详细、可操作。(第一章 总则第五条)
实施非治疗性临床试验(即对受试者没有预期的直接临床获益的试验)时,若受试者的知情同意是由其监护人替代实施,伦理委员会应当特别关注试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规。(第三章 第十二条第5点)
若试验方案中明确说明紧急情况下受试者或者其监护人无法在试验前签署知情同意书,伦理委员会应当审查试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规。(第三章 第十二条第6点)
对伦理委员会同意的试验方案的较小修正,采用快速审查并同意的程序。(第三章 第十四条)
试验方案制定时应当明确保护受试者权益和安全以及保证临床试验结果可靠的关键环节和数据。(第五章 第三十一条)
伦理委员会委员在审查工作中关注点归纳如下:
方案的科学性、先进性、可行性、完整性、伦理合理性;
修正案修改说明与方案实际修改的一致性;
修正案对受试者安全权益的影响。
其中重点关注:
1. 总体要求
重点针对方案的合规性、方案的科学合理性、方案的必要性、方案的完整性进行审查。
2.试验设计
针对试验的主要终点和次要终点、入选和排除标准、设盲水平、盲态保持、随机化步骤、剂量和对照选择依据、访视检测指标的合理性和全面性、暂停/终止标准等相关内容从科学和伦理的角度进行审查。
3. 权益保障
审核方案中风险分析及风险最小化措施、是否有中期分析及结果处理方式、紧急破盲规定、如何保证受试者依从性、试验结束后医疗规定等有关受试者的权益保障内容。
03、药物临床试验方案应包括哪些内容
第四十三条 申办者在拟定临床试验方案时,应当有足够的安全性和有效性数据支持其给药途径、给药剂量和持续用药时间。当获得重要的新信息时,申办者应当及时更新研究者手册。
第五十七条 试验方案通常包括基本信息、研究背景资料、试验目的、试验设计、实施方式(方法、内容、步骤)等内容。
第五十八条 试验方案中基本信息一般包含:
(一)试验方案标题、编号、版本号和日期。
(二)申办者的名称和地址。
(三)申办者授权签署、修改试验方案的人员姓名、职务和单位。
(四)申办者的医学专家姓名、职务、所在单位地址和电话。
(五)研究者姓名、职称、职务,临床试验机构的地址和电话。
(六)参与临床试验的单位及相关部门名称、地址。
第五十九条 试验方案中研究背景资料通常包含:
(一)试验用药品名称与介绍。
(二)试验药物在非临床研究和临床研究中与临床试验相关、具有潜在临床意义的发现。
(三)对受试人群的已知和潜在的风险和获益。
(四)试验用药品的给药途径、给药剂量、给药方法及治疗时程的描述,并说明理由。
(五)强调临床试验需要按照试验方案、本规范及相关法律法规实施。
(六)临床试验的目标人群。
(七)临床试验相关的研究背景资料、参考文献和数据来源。
第六十条 试验方案中应当详细描述临床试验的目的。
第六十一条 临床试验的科学性和试验数据的可靠性,主要取决于试验设计,试验设计通常包括:
(一)明确临床试验的主要终点和次要终点。
(二)对照组选择的理由和试验设计的描述(如双盲、安慰剂对照、平行组设计),并对研究设计、流程和不同阶段以流程图形式表示。
(三)减少或者控制偏倚所采取的措施,包括随机化和盲法的方法和过程。采用单盲或者开放性试验需要说明理由和控制偏倚的措施。
(四)治疗方法、试验用药品的剂量、给药方案;试验用药品的剂型、包装、标签。
(五)受试者参与临床试验的预期时长和具体安排,包括随访等。
(六)受试者、部分临床试验及全部临床试验的“暂停试验标准”、“终止试验标准”。
(七)试验用药品管理流程。
(八)盲底保存和揭盲的程序。
(九)明确何种试验数据可作为源数据直接记录在病例报告表中。
第六十二条 试验方案中通常包括临床和实验室检查的项目内容。
第六十三条 受试者的选择和退出通常包括:
(一)受试者的入选标准。
(二)受试者的排除标准。
(三)受试者退出临床试验的标准和程序。
第六十四条 受试者的治疗通常包括:
(一)受试者在临床试验各组应用的所有试验用药品名称、给药剂量、给药方案、给药途径和治疗时间以及随访期限。
(二)临床试验前和临床试验中允许的合并用药(包括急救治疗用药)或者治疗,和禁止使用的药物或者治疗。
(三)评价受试者依从性的方法。
第六十五条 制定明确的访视和随访计划,包括临床试验期间、临床试验终点、不良事件评估及试验结束后的随访和医疗处理。
第六十六条 有效性评价通常包括:
(一)详细描述临床试验的有效性指标。
(二)详细描述有效性指标的评价、记录、分析方法和时间点。
第六十七条 安全性评价通常包括:
(一)详细描述临床试验的安全性指标。
(二)详细描述安全性指标的评价、记录、分析方法和时间点。
(三)不良事件和伴随疾病的记录和报告程序。
(四)不良事件的随访方式与期限。
第六十八条 统计通常包括:
(一)确定受试者样本量,并根据前期试验或者文献数据说明理由。
(二)显著性水平,如有调整说明考虑。
(三)说明主要评价指标的统计假设,包括原假设和备择假设,简要描述拟采用的具体统计方法和统计分析软件。若需要进行期中分析,应当说明理由、分析时点及操作规程。
(四)缺失数据、未用数据和不合逻辑数据的处理方法。
(五)明确偏离原定统计分析计划的修改程序。
(六)明确定义用于统计分析的受试者数据集,包括所有参加随机化的受试者、所有服用过试验用药品的受试者、所有符合入选的受试者和可用于临床试验结果评价的受试者。
第六十九条 试验方案中应当包括实施临床试验质量控制和质量保证。
第七十条 试验方案中通常包括该试验相关的伦理学问题的考虑。
第七十一条 试验方案中通常说明试验数据的采集与管理流程、数据管理与采集所使用的系统、数据管理各步骤及任务,以及数据管理的质量保障措施。
第七十二条 如果合同或者协议没有规定,试验方案中通常 包括临床试验相关的直接查阅源文件、数据处理和记录保存、财务和保险。
04、结语
方案设计是临床试验中重要的一环,设计恰当与否将直接影响到试验的预期目标能否达到,试验结果是否准确可信,结论是否可靠。试验方案的伦理审查是对所在医院承接或发起的临床试验科学性、合理性及受试者风险受益进行评估的过程,在一定程度上是促进了“高质量、高水平”临床试验方案的产出,所以如想“做好”临床试验,先制定“好的”试验方案。中心已为各专业委员会专家开设了临床试验方案设计辅导服务内容,如各临床专家有方案设计咨询事项的,可随时与我们联系。
*本文部分内容来源《药物临床试验质量管理规范》2020版。