近日，中山大学肿瘤防治中心张力教授及赵洪云教授开展的卡瑞利珠单抗I期临床研究药代动力学、药效动力学及免疫原性结果在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（2022年影响因子为38.1分）在线发表。
1、国内首个大型队列研究报道卡瑞利珠单抗药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及免疫原性的分析结果 卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，SHR-1210）是一种人源化单克隆抗体，可与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）结合。自2019年5月以来，卡瑞利珠单抗已成功获批用于经典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌等多种恶性肿瘤患者的治疗。然而，仅有少数研究关注卡瑞利珠单抗在晚期恶性实体瘤患者中的药代动力学、药效动力学、免疫原性及其对临床预后的潜在影响。 接受单克隆抗体治疗的患者，可能会产生与治疗性蛋白结合的抗药物抗体（ADA），抗药物抗体可能会影响药物的药代动力学、安全性及疗效。同时，单克隆抗体的受体占用率（RO）也是疗效的关键预测因素。对抗药物抗体及受体占用率等免疫原性分析有助于确定药物的生物效应水平，可以预防不良反应的发生。 由中山大学肿瘤防治中心张力教授及赵洪云教授开展的卡瑞利珠单抗I期临床研究（clinicaltrials注册号NCT02721589）是国内首个大型队列研究评估了卡瑞利珠单抗在中国人群中的PK参数及外周血CD3+T细胞中PD-1受体占有率、抗药物抗体与药物安全性和有效性的关系。该研究总共分析49例中国肿瘤患者的数据，所有患者接受卡瑞利珠单抗治疗，剂量分别为1mg /kg、3mg/kg、10mg/kg或200 mg/次/ 2周。 2、受体占有率高的患者无进展生存期及总生存期更长 受体占有率是免疫治疗药物开发临床试验的重要观察指标。PD-1受体是卡瑞利珠单抗抗肿瘤作用的最基本的理论，高PD-1受体占有率可以持续的封锁PD-1的表达，促进更好的抗肿瘤作用。药效动力学以受体占有率作为评价指标，该研究发现不同剂量组（1 mg/kg、3 mg/kg、200 mg、10 mg/kg）卡瑞利珠单抗单次给药5min后PD-1受体快速被卡瑞利珠单抗大量占据（受体占有率为 80%-88%），之后随着时间推移至给药后第29天，各剂量组受体占有率均维持较高水平，1 mg/ kg 和 3 mg/ kg剂量组受体占有率均高于60 %，200mg和10mg/kg两个剂量组受体占有率均高于75%。卡瑞利珠单抗多次给药约3~5个治疗周期后，受体占有率基本趋于稳定，各剂量组C4D15的稳态给药前后及出组时，受体占有率均为维持较高水平。 用X-tile软件对每个患者最高的受体占有率进行最佳临界值分析，得到受体占有率的最佳临界值为98.1%。与受体占有率高于98.1%的患者相比，受体占有率低于98.1%的患者的无进展生存期显著缩短（中位无进展生存期, 1.867 vs 5.350个月，p < 0.0001）。最终结果显示，卡瑞利珠单抗对PD-1受体具有较高的亲和性，受体占有率水平较高的患者无进展生存期和总生存期更好，这与临床前体外实验结果一致。
▲图（A-C）使用X-tile软件获得的每位患者受体占有率的最佳临界值为98.1%；（D-E）在受体占有率高于98.1%和受体占有率低于98.1%的
患者之间，无进展生存期及总生存期存在显著差异；（F-G）抗药物抗体阳性和抗药物抗体阴性患者的无进展生存期及总生存期无显著差异。 3、抗药物抗体对卡瑞利珠单抗患者的无进展生存期和总生存期及不良反应事件没有显著影响型 抗药物抗体的存在可能与超敏反应、输注反应和疗效丧失有关。该研究发现共10例（20.4%）患者至少出现一次抗药物抗体阳性。基线阳性3例（6.1%），基线阴性、基线后阳性 7例（14.3%），其中4例（8.2%）患者为一过性阳性，2例（4.1%）受试者为持续性阳性，1例（2.0%）为其它阳性。 进一步分析显示抗药物抗体对无进展生存期和总生存期没有显著影响，抗药物抗体与1-3等级不良反应事件之间也不相关。抗药物抗体的发生率与检测方法的敏感性和特异性密切相关，并受多种因素的影响，包括分析方法、检测方法、样品处理方法，样品采集时间，药物组合，以及患者的其他基础疾病等。由于本研究样本量较小，抗药物抗体对安全性和有效性的影响需要在更大的样本量中进行研究。 小结 该研究是国内第一个也是最大的队列研究报道卡瑞利珠单抗药代动力学、药效动力学及免疫原性的分析结果，揭示了受体占有率水平可能是指示免疫治疗临床反应的潜在生物标志物。开发生物标志物提高免疫治疗的临床疗效仍然是一个研究热点，评估和最大化药物在治疗选择中的获益与风险比至关重要，可以更好地为临床用药策略提供指导。