【临床研究】LANCET子刊eClinicalMedicine发表傅剑华、杨弘、习勉教授团队食管鳞癌新辅助放化疗联合免疫治疗成果
来源：临床医学研究中心 发布时间：2023年8月18日
摘要：2023年7月26日，中山大学肿瘤防治中心傅剑华、杨弘、习勉教授团队开展的特瑞普利单抗联合新辅助放化疗治疗局晚期食管鳞癌(ESCC)的NEOCRTEC1901研究于国际权威期刊eClinicalMedicine(IF=15.1)发表。该研究是国际上首项报告PD-1单抗联合新辅助放化疗(NCRT)治疗食管鳞癌有效性和安全性的Ⅱ期试验。研究结果表明，特瑞普利单抗联合新辅助放化疗方案显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，病理完全缓解(pCR)率达到50%，且安全性可接受，从而为免疫治疗在局部晚期可手术食管癌的应用提供了最新的有力证据。
食管癌是全球第七大常见癌症。在中国，其每年新发病例和死亡病例占全球的一半以上。食管癌是具有中国特色的瘤种，超过90%的中国食管癌患者为ESCC。新辅助放化疗(NCRT)联合手术是局部晚期食管癌的标准治疗策略，但术后5年内仍有超过40%的患者会出现疾病复发或死亡。因此，临床上迫切需要有效的新策略以提高患者生存。
近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗显著改善了多个瘤种患者的生存结局。基于多项Ⅲ期临床研究的结果，PD-1单抗联合化疗已成为晚期食管癌的标准一线治疗。JUPITER-06研究中，与单独化疗相比，晚期ESCC患者采用特瑞普利单抗联合化疗显著改善了无进展生存(PFS)和总生存(OS)。在NCRT的基础上联合PD-1单抗可能具有协同抗肿瘤活性，有望提升局部晚期ESCC的疗效。既往已有几项研究报道了新辅助PD-1/PD-L1单抗联合NCRT在食管癌的疗效和安全性，但研究结果并不一致；多数研究在西方国家进行，仅入组食管或食管胃交界处腺癌患者。本项研究旨在探索新辅助特瑞普利单抗联合NCRT在可切除局部晚期ESCC患者的疗效和安全性。
2019年12月至2021年7月，44例ESCC患者于中山大学肿瘤防治中心入组。所有患者同时接受放疗(44Gy/20F)、化疗（第1、8、15和22天，紫杉醇50 mg/m2+顺铂25mg/m2）和特瑞普利单抗（第1和22天，240mg）治疗。在新辅助治疗后6~8周内患者接受手术。2015年7月至2022年3月86例接受标准NCRT的匹配患者作为对照组，与研究组结果进行比较。主要终点为pCR率，次要终点为治疗相关不良事件和R0切除率等。
所有患者均接受新辅助治疗，其中42例完成食管切除术，21例达到pCR(50%；95%CI 35%~65%)，2例(5%)患者为ypT0N+。与对照组相比，研究组的pCR率更高，但未达显著性差异(50% vs. 36%，P=0.19)。且无论PD-L1 CPS评分或TPS评分如何，不同PD-L1表达水平患者的pCR率均无显著差异。R0切除率为98%。TRG评分为：TRG 0 (55%)， TRG 1 (26%)， TRG 2 (19%)。3/4级不良事件发生率为20%。围手术期并发症方面，吻合口瘘5例(12%)，气管瘘3例(7%)，气管瘘导致术后死亡1例(2%)。
图. 肿瘤对新辅助治疗的反应。
（A）接受手术的入组患者的TRG评分(n = 42)；
（B）2例PD-L1高表达或低表达达到pCR的患者的代表性影像学和免疫组化图像；
（C）pCR率与PD-L1 CPS的关系；
（D）TRG评分与PD-L1表达的关系。
表. 新辅助治疗期间治疗相关不良事件
NCRT后pCR率是食管癌的独立有利预后因素。基于既往食管癌患者NCRT治疗的研究数据，其pCR率为25%~43%。在当前研究中，新辅助特瑞普利单抗联合NCRT的pCR率为50%，优于既往NCRT研究中的结果。
既往CheckMate 648、KEYNOTE-590和ESCORT-1等多个研究一致证明PD-1单抗联合化疗在晚期食管癌的疗效与PD-L1表达之间存在正相关，PD-L1状态已成为晚期食管癌免疫治疗的首选生物标志物。然而，该研究并未显示PD-L1表达与pCR率之间的相关性，提示PD-L1在接受联合治疗的局部晚期食管癌中的预测价值可能很有限。
综上，尽管特瑞普利单抗联合NCRT在ESCC患者中未显著优于历史数据的pCR率，但该方案显示出良好的有效性和可接受的安全性。该研究结果以及现有证据可能支持PD-1单抗联合NCRT作为局部晚期ESCC的治疗选择。特瑞普利单抗联合NCRT有望成为局部晚期食管鳞癌安全有效的新策略，值得进一步开展Ⅲ期随机对照研究。
傅剑华教授、杨弘主任医师、习勉主任医师为该论文的共同通讯作者，陈锐博士、刘乾文主任医师、李巧巧主任医师、祝喻甲副主任医师、赵磊主任医师、刘施亮副主任医师为共同第一作者。
参考文献
Rui Chen, Qianwen Liu, Qiaoqiao Li, et al. A phase II clinical trial of toripalimab combined with neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NEOCRTEC1901). eClinicalMedicine 2023;62: 102118
020-87001380
